师夷长技以制夷！《细胞》：“偷学”癌细胞生存策略，可反手高效清除肿瘤

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免疫系统是阻止发生的重要防线，而其中T细胞则是对抗肿瘤的主力军，但无论是体内原有的T细胞，还是在体外改造再重新输回患者体内的T细胞，都会面临一个关键问题：T细胞衰竭。这也是过继性细胞疗法，比如CAR-T疗法需要解决的一大挑战。

如同汽车失去了燃料就无法开动一样，T细胞衰竭与“能量工厂“线粒体的丢失密切相关。具有强大免疫抑制性的微环境可以有效降低T细胞的线粒体活性，更可怕的是，癌细胞还能够窃取T细胞的线粒体，让原本状态已经很差的T细胞雪上加霜。

早在三年前，布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）的Shiladitya Sengupta博士和同事发现，当细胞与CD8+ T细胞共同培养一段时间后，前者会伸出极其微小的纳米管连接两个细胞，并将T细胞线粒体转移到乳腺癌内部。这一发现简直刷新了“癌细胞只会躲避免疫攻击”的认知。

▲癌细胞与T细胞之间有着纳米级别的管道（图片来源：参考资料[3]）

不过在Sengupta博士看来，知晓癌细胞的这一策略反而能为我们提供治疗肿瘤的新思路。如果有一种纳米管可以反其道行之，将线粒体输回T细胞，是不是就可以重新唤起它们的战斗力呢？

时隔三年，研究团队在《细胞》发表了全新论文，他们证明骨髓基质细胞（BMSC）就是一个完美的线粒体供给者，在同时与T细胞培养时，BMSC会逐渐将线粒体输送到T细胞中。经过共培养的T细胞不仅展现出更强的线粒体呼吸功能，在对抗肿瘤时也有着更强的肿瘤渗透性和杀伤性，很少会经历细胞衰竭，这也为未来的细胞疗法研发带来了全新方向。

研究者之所以会关注BMSC，是因为过往研究已经发现它不但与T细胞联系紧密，还能够有效地促进T细胞的功能并调节T细胞分化。作者发现在共培养条件下，只需经过24小时，BMSC与T细胞之间就会出现一些纳米管形式的连接结构，这些结构明显区别于应力纤维，tp钱包并且存在着一些扩大的节段，可以容纳细胞器经过。

为了确认线粒体是否在转移的细胞器之列，作者对BMSC的线粒体亚基蛋白进行了红色荧光标记。在显微镜下，作者清楚地看到纳米管结构和T细胞内部逐渐发出了荧光信号，这说明线粒体真的在朝T细胞转移！

▲BMSC可以通过纳米管来向T细胞输送线粒体（图片来源：参考资料[2]）

细胞分析结果显示，线粒体转移不仅增强了T细胞的能量供给，还提升了细胞的代谢适应性，作者将这类T细胞称作mito+ T细胞，代表它们获得了额外的线粒体（mitochondria）。mito+ T细胞不仅体外活性强，在进入体内后也拥有更优秀的抗肿瘤能力。

作者尝试将mito+ T细胞输回到黑色素瘤小鼠体内，对照组小鼠则接受了未获得线粒体的T细胞。一段时间后就看到，mito+ T细胞组的小鼠肿瘤消退更显著，小鼠的生存期得到了延长。与对照组相比， 实验组小鼠肿瘤内部浸润了更多的T细胞，并且大多数T细胞基本没有耗竭特征，也没有凋亡。 这些强劲的抗肿瘤特性还可以传给子代，作者发现子代T细胞中也会出现带有红色荧光的线粒体，这说明它们可以长期发挥抗肿瘤作用。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

新研究的共同通讯作者Luca Gattinoni博士指出：“过往研究会尝试通过增强特定基因来激活T细胞的线粒体，但如果细胞本身就没有多少线粒体，这些方式就无法起效了。”而新发现的这一机制提示，研究者可以用患者的BMSC与T细胞进行匹配培养，进一步增强过继性细胞疗法的效率，为癌症治疗带来全新曙光。

参考资料：

[1] Study finds ‘supercharging’ T cells with mitochondria enhances their antitumor activity. Retrieved September 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1057754

[2] Baldwin JG et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell(2024) DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029

[3] Hae Jang, Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells, Nature Nanotechnology (2021). DOI: 10.1038/s41565-021-01000-4.

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